La viruela ha sido erradicada de la faz de la Tierra luego de una campaña de vacunación mundial altamente efectiva. En la actualidad, se han salvado millones de vidas gracias al rápido despliegue de vacunas eficaces contra COVID-19. Y, sin embargo, han pasado 37 años desde que se descubrió que el VIH es la causa del SIDA y no existe una vacuna. Aquí se describe las dificultades a las que se enfrenta el desarrollo de una vacuna eficaz contra el VIH / SIDA.
Soy profesor de patología en la Facultad de Medicina Miller de la Universidad de Miami*. A mi laboratorio se le atribuye el descubrimiento del virus del mono llamado VIS, o virus de la inmunodeficiencia de los simios. El VIS es el pariente mono más cercano del virus que causa el SIDA en los seres humanos: el VIH o el virus de la inmunodeficiencia humana. Mi investigación ha contribuido de manera importante a la comprensión de los mecanismos por los cuales el VIH causa enfermedades y a los esfuerzos de desarrollo de vacunas.
Los esfuerzos de desarrollo de la vacuna contra el VIH se han quedado cortos
Sin duda, las vacunas han sido el arma más potente de la sociedad contra las enfermedades virales de importancia médica. Cuando la nueva enfermedad del SIDA apareció en escena a principios de la década de 1980 y el virus que la causó se descubrió en 1983-84, era natural pensar que la comunidad de investigadores podría desarrollar una vacuna para ella.
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En una ahora famosa conferencia de prensa en 1984 en la que se anunció que el VIH era la causa del SIDA, la entonces secretaria de Salud y Servicios Humanos de los Estados Unidos, Margaret Heckler, predijo que una vacuna estaría disponible en dos años. Bueno, ahora han pasado 37 años y no hay vacuna. La rapidez del desarrollo y la distribución de la vacuna COVID-19 pone en marcado contraste la falta de una vacuna contra el VIH. El problema no es el fracaso del gobierno. El problema no es la falta de gasto. La dificultad radica en el propio virus del VIH. En particular, esto incluye la notable diversidad de cepas del VIH y las estrategias de evasión inmunológica del virus.
Hasta ahora se han realizado cinco ensayos de eficacia de la vacuna de fase 3 a gran escala contra el VIH, cada uno con un costo de más de 100 millones de dólares estadounidenses. Los tres primeros fracasaron de manera bastante convincente; sin protección contra la adquisición de la infección por VIH, sin disminución de las cargas virales en aquellos que sí se infectaron. De hecho, en el tercero de estos ensayos, el ensayo STEP, hubo una mayor frecuencia de infección estadísticamente significativa en las personas que habían sido vacunadas.
El cuarto ensayo, el controvertido ensayo RV144 tailandés, informó inicialmente un grado marginal de protección exitosa contra la adquisición de la infección por VIH entre los individuos vacunados. Sin embargo, un análisis estadístico posterior informó que había menos del 78 por ciento de posibilidades de que la protección contra la adquisición fuera real.
Se ordenó un quinto ensayo de vacuna, el ensayo HVTN 702, para confirmar y ampliar los resultados del ensayo RV144. El ensayo HVTN702 se detuvo antes de tiempo debido a su inutilidad. Sin protección contra la adquisición. Sin reducción de la carga viral.
La complejidad del VIH
¿Cuál es el problema? Las propiedades biológicas que ha desarrollado el VIH hacen que el desarrollo de una vacuna exitosa sea muy, muy difícil. ¿Cuáles son esas propiedades?
Lo primero y más importante es la continua e implacable replicación del virus. Una vez que el VIH pone su pie en la puerta, es “atrapado”. Muchas vacunas no protegen absolutamente contra la adquisición de una infección, pero pueden limitar severamente la replicación del virus y cualquier enfermedad que pueda resultar. Para que una vacuna sea eficaz contra el VIH, es probable que deba proporcionar una barrera esterilizante absoluta y no solo limitar la replicación viral.
El VIH ha desarrollado la capacidad de generar y tolerar muchas mutaciones en su información genética. La consecuencia de esto es una enorme cantidad de variación entre las cepas del virus, no solo de un individuo a otro, sino incluso dentro de un solo individuo.
Usemos la influenza para hacer una comparación. Todo el mundo sabe que las personas deben volver a vacunarse contra el virus de la influenza cada temporada debido a la variabilidad de una temporada a otra en la cepa de influenza que circula. Bueno, la variabilidad del VIH dentro de un solo individuo infectado excede toda la variabilidad de secuencia mundial en el virus de la influenza durante toda una temporada.
¿Qué vamos a poner en una vacuna para cubrir este grado de variabilidad de cepas?
El VIH también ha desarrollado una capacidad increíble para protegerse del reconocimiento de anticuerpos. Los virus envueltos como los coronavirus y los virus del herpes codifican una estructura en su superficie que cada virus usa para ingresar a una célula. Esta estructura se llama “glicoproteína”, lo que significa que está compuesta de azúcares y proteínas. Pero la glucoproteína de la envoltura del VIH es extrema. Es la proteína más azucarada de todos los virus en las 22 familias. Más de la mitad del peso es azúcar. Y el virus ha descubierto una manera, lo que significa que el virus ha evolucionado por selección natural, para usar estos azúcares como escudos para protegerse del reconocimiento de los anticuerpos que el huésped infectado está tratando de producir. La célula huésped agrega estos azúcares y luego los ve como propios.
Estas propiedades tienen importantes consecuencias relevantes para los esfuerzos de desarrollo de vacunas. Los anticuerpos que produce una persona infectada por el VIH generalmente solo tienen una actividad neutralizante muy débil contra el virus. Además, estos anticuerpos son muy específicos de la cepa; neutralizarán la cepa con la que está infectado el individuo, pero no las miles y miles de otras cepas que circulan en la población. Los investigadores saben cómo obtener anticuerpos que neutralicen una cepa, pero no anticuerpos con la capacidad de proteger contra las miles y miles de cepas que circulan en la población. Ese es un problema importante para los esfuerzos de desarrollo de vacunas.
El VIH está evolucionando continuamente dentro de una sola persona infectada para estar un paso por delante de las respuestas inmunitarias. El huésped provoca una respuesta inmune particular que ataca al virus. Esto ejerce una presión selectiva sobre el virus y, a través de la selección natural, aparece una variante del virus mutado que ya no es reconocida por el sistema inmunológico del individuo. El resultado es una replicación viral continua e implacable.
Entonces, ¿deberíamos los investigadores darnos por vencidos? No, no deberíamos. Un enfoque que los investigadores están probando en modelos animales en un par de laboratorios es usar virus del herpes como vectores para administrar las proteínas del virus del SIDA. La familia del virus del herpes pertenece a la categoría “persistente”. Una vez infectado con el virus del herpes, está infectado de por vida. Y las respuestas inmunitarias persisten no solo como memoria, sino de forma continuada. Sin embargo, el éxito de este enfoque aún dependerá de descubrir cómo obtener la amplitud de las respuestas inmunitarias que permitirán la cobertura contra la vasta complejidad de las secuencias del VIH que circulan en la población.
Otro enfoque es buscar la inmunidad protectora desde un ángulo diferente. Aunque la gran mayoría de las personas infectadas por el VIH producen anticuerpos con una actividad neutralizante específica de la cepa débil, algunos individuos raros producen anticuerpos con una potente actividad neutralizante contra una amplia gama de aislamientos del VIH. Estos anticuerpos son raros y muy inusuales, pero los científicos los tenemos en nuestro poder.
Además, los científicos han descubierto recientemente una forma de lograr niveles protectores de estos anticuerpos de por vida con una sola administración. ¡Por vida! Esta entrega depende de un vector viral, un vector llamado virus adenoasociado. Cuando el vector se administra al músculo, las células musculares se convierten en fábricas que producen continuamente los potentes anticuerpos ampliamente neutralizantes. Los investigadores han documentado recientemente la producción continua durante seis años y medio en un mono.
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*Por Ronald C. Desrosiers, profesor de Patología y vicepresidente de Investigación en la Universidad de Miami.
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